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黃曉軍團隊揭示移植後血小板延遲植入的新機制

[ 2021-06-28 10:16 ]

2021年6月18日,国家血液系统疾病临床医学研究中心、天博体育登录、北京大学血液病研究所黄晓军教授及孔圆研究員共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=13.493)在线发表了题为M2 macrophages, but not M1 macrophages, support megakaryopoiesis by upregulating PI3K-AKT pathway activity的研究论文,并在第26届欧洲血液学年会(EHA)上做口头报告。

該研究首次揭示了造血幹細胞移植後血小板延遲植入(PT)的新機制,指出PI3K-AKT通路是巨噬細胞M2亞型支持巨核細胞成熟的關鍵通路,有望成爲血小板減少症的關鍵治療靶點。

血小板延遲植入是造血幹細胞移植領域亟待解決的臨床難題

造血幹細胞移植不僅是治療惡性血液病的有效方式,而且是研究造血幹細胞重建調控的理想模型。供者造血幹細胞在受者體內歸巢植入、並與骨髓微環境相互作用重建造血系統和免疫系統是移植成功的關鍵。移植成功的第一步就是血象的提升、恢複,包括血小板的提升。

血小板延遲植入是異基因造血幹細胞移植的嚴重並發症之一,因此,深入闡明移植後血小板延遲植入的發病機制、探索建立新型幹預策略是亟待解決的重要臨床科學問題。

黃曉軍團隊系列研究逐步揭示血小板延遲植入機制

血小板是由造血幹細胞在骨髓微環境中遷移並定向分化成巨核細胞而産生的,巨核細胞的成熟和血小板的生成受到骨髓微環境的嚴格調控。

近年來,黃曉軍教授、張曉輝教授和孔圓教授課題組的系列研究揭示骨髓微環境損傷和巨核細胞成熟障礙參與了移植後血小板延遲植入的發生。巨噬細胞作爲骨髓微環境的重要組分,在造血幹細胞穩態維持中發揮著重要作用,但是巨噬細胞,特別是經典途徑活化(M1)和替代途徑活化(M2)兩種巨噬細胞極化亞型對巨核細胞的調控作用及其機制仍是亟待解決的重要科學問題。 

研究表明:M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖方式对巨核细胞发挥调控作用

研究者通過前瞻性臨床病例配對研究和體外實驗發現,移植後血小板延遲植入(PT)患者骨髓巨噬細胞極化失衡,表現爲骨髓M1顯著升高而M2顯著下降,這可能是導致PT巨噬細胞對巨核細胞支持功能下降的重要原因。

爲進一步明確M1和M2巨噬細胞分別對巨核細胞的調控作用以及PI3K-AKT通路是否通過介導巨噬細胞極化來調控巨核細胞的科學問題,研究者利用人原代細胞和細胞系開展體外共培養、轉錄組測序分析、抑制劑/激動劑和慢病毒體外幹預巨噬細胞研究以及巨噬細胞特異性PI3K敲低小鼠模型體內研究。

M1和M2巨噬细胞与巨核细胞的共培养研究证实,M1巨噬细胞抑制巨核细胞成熟和血小板生成,而M2巨噬细胞支持巨核细胞成熟和血小板生成;M1和M2巨噬细胞RNA seq分析结果证实,与M1巨噬细胞相比,M2巨噬细胞PI3K-AKT通路处于激活状态,再次提示PI3K-AKT通路是调控巨噬细胞极化和功能的关键通路;重要结果发现PI3K-AKT通路的基因敲低在體外研究和巨噬細胞特異性PI3K敲低小鼠模型中均損害了巨噬細胞對巨核細胞的支持能力,表明PI3K-AKT通路在調控M2巨噬細胞對巨核細胞生成的支持能力中發揮著關鍵作用。

綜上所述,該研究數據表明,M1和M2 巨噬细胞以PI3K- AKT 通路依赖的方式对巨核细胞发挥相反的调控作用。这是对血小板减少症发病机制的新见解,并可助力探索创新性靶向药物,实现巨噬细胞极化失衡的靶向调控,进而对促进移植后血小板重建,提高移植患者临床疗效产生重要作用。

研究者解析:PI3K-AKT通路可以成爲幹預血小板減少症新靶點

黃曉軍教授指出,本研究首次發現PI3K-AKT通路通過介導骨髓巨噬細胞極化來調控巨噬細胞對巨核細胞的支持功能,骨髓M1和M2巨噬細胞極化失衡及其對巨核細胞的支持能力下降,是血小板減少症的新機制。激活PI3K-AKT通路糾正巨噬細胞極化失衡,並探索創新性靶向藥物,實現巨噬細胞極化失衡的靶向調控,對于促進巨核細胞成熟和血小板生成,提高血小板減少症患者的臨床療效具有重要意義,從而帶來更爲廣闊的社會效益和經濟效益。

該研究第一作者是北京大學血液病研究所趙紅豔博士,黃曉軍教授和孔圓研究員爲共同通訊作者。

  研究論文全文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41392-021-00627-y.

 

附:作者簡介

通訊作者:黃曉軍 教授                  共同通訊作者:孔圆 研究員

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